Фармакогенетика в психиатрии - раздела

Полиморфизмы

Интерпретация результатов по теме теста и дополнительные данные, носящие исключительно информационный характер, по результатам исследования полиморфизмов CYP2D6 (CYP2D6*2, 2850 C>T), CYP2D6 (CYP2D6*3, 2549 delA), CYP2D6 (CYP2D6*4, 1846G > A; 1934G > A), CYP2D6 (CYP2D6*6, 1707 delT; 1795 delT), CYP2D6 (CYP2D6*10, 100C>T; 188C>T), CYP2D6 (CYP2D6*17, 1023C>T; 1111C>T), CYP2D6 (CYP2D6*41), CYP2C19 (CYP2C19*17; -806 C>T), CYP1A2 (CYP1A2*1C; rs2069514; -3860G>A), COMT (Val158Met; Val108Met; G472A), COMT (A-98G; -118A>G), COMT (186C>T; rs4633), SLC6A3 (01 3′UTR 9/10 VNTR; 40-bp VNTR), SLC6A3 (G2319A; MspI), SLC6A3 (intron 8 VNTR), HTR1A (5-HT1A)  (g.63962738C>G; n.97-4723G>C; c.-1019G>C), HTR2A (102С>T; rs6313), HTR2A (-1438G>A; rs6311), HTR2C (5HTR2C)  (rs3813929 g.114584047C>T; c.-759C>T; c.-850C>T), HTR2C (5HTR2C) (rs518147 g.114584109C>G; c.-697C>G; c.-788C>G), SLC6A4 (L/S; Long/Short; 44-bp Ins/Del; 5-HTTLPR), SLC6A2 (rs12708954; 1261-210C>A), SLC6A2 (rs3785143; 274+4226C>T), SLC6A2 (rs2242446; -182C>T), DRD2 (ANKK1) (rs1800497; A1/A2 Allele; Glu713Lys; E713K; DRD2: TaqIA; G2137A; C32806T; 2137G>A), DRD2 (ANKK1) (rs6277; C957T; Pro319Pro), DRD3 (rs6280; 25G>A; Gly9Ser), DRD2 (ANKK1) (rs1076560; 724-83G>T)

Ген CYP2C19 

Кодирует белок - член семейства цитохрома Р450, являющийся ферментом 1 фазы детоксикации ксенобиотиков, метаболизирующий широкий спектр лекарственных препаратов. Наиболее важными определяющими факторами различия эффективности применения лекарственных препаратов являются два варианта генотипа с потерей функции в гене CYP2C19 (*2 и *3). Мутации CYP2C19*2 и CYP2C19*3 связаны с уменьшением скорости метаболизма лекарственных средств. Высокие концентрации лекарственных средств в плазме могут усиливать побочные эффекты. Рекомендуемая начальная доза препаратов - 50%. Лекарственный мониторинг для корректировки терапевтической дозы. Мутации CYP2C19*17 способствуют повышению скорости метаболизма. Более низкие концентрации лекарственных веществ могут быть причиной неэффективности выбранной терапии. Начинать лечение с рекомендуемой терапевтической дозы; если пациент не отвечает на терапию, рассмотреть альтернативные препараты, которые не метаболизируются CYP2C19.

Ген CYP2C9 

Кодирует цитохром Р450 2С9, монооксигеназу печени, который является ферментом первой фазы детоксикации ксенобиотиков и отвечает за метаболизм многих групп лекарственных препаратов и ксенобиотиков, а также участвует в синтезе холестерина и других липидов. При наличии "медленных" аллелей *2 и *3 гена CYP2C9 наблюдается снижение выведения лекарственных препаратов из организма, в связи с чем увеличивается вероятность развития побочных эффектов при назначении стандартных дозировок. Носительство данных аллелей вызывает замедление антипсихотических препаратов (Галоперидол), анксиолитиков (Диазепам), антидепрессантов (Амитриптилин).

Ген CYP1A2 

Кодирует протеины семейства цитохромов P450. Белки цитохрома P450 –монооксигеназы, которые катализируют многие реакции, включающие лекарственный метаболизм и синтез холестерина, стероидов и других липидов. Р450 играют важную роль в окислении многочисленных соединений, как эндогенных (стероиды, желчные кислоты, жирные кислоты, простагландины, лейкотриены, биогенные амины), так и экзогенных (лекарства, яды, продукты промышленного загрязнения, пестициды, канцерогены, мутагены и т.п.). Последние называют ксенобиотиками. Для оценки активности CYP1A2 основным зондирующим веществом является кофеин, поскольку CYP1A2 отвечает за более чем 95% первичного метаболизма кофеина. Также CYP1A2 является основной изоформой цитохрома Р450, отвечающей за метаболизм такого антипсихотического препарата, как Клозапин. У пациентов-носителей мутантного аллеля * 1C полиморфизма -3860G>A с шизофренией, получающих антипсихотические препараты и являвшихся курильщиками, тяжесть поздней дискинезии повышена. Данная мутация не связана с увеличением интервала QT при приеме антипсихотических препаратов. Пациенты с генотипом *1/*1 полиморфизма -163C>A могут иметь увеличенный интервал QT при лечении антипсихотическими препаратами у людей с шизофренией: Хлорпромазином, Флуфеназином, Тиоридазином и Трифлуоперазином. Пациентам с генотипом C/C может потребоваться уменьшенная доза Пароксетина, у них также снижен риск усталости при лечении Пароксетином. Наличие аллеля * 1F полиморфизма -163C>A приводит к повышению скорости утилизации препарата, что может приводить к субтерапевтическим концентрациям и устойчивости к лечению Клозапином. Для таких пациентов показана эффективность увеличения дозы Клозапина и применения его с ингибитором CYP1A2 Флувоксамином и/или соком грейпфрута. Пациентам с генотипом А/А может потребоваться увеличенная доза Пароксетина, у них также повышен риск усталости при лечении Пароксетином.

Ген CYP2D6 

Кодирует белок – член семейства цитохрома Р450, метаболизирует около 25% часто используемых лекарств, таких, как бета-адреноблокаторы, антиаритмические препараты, антидепрессанты, нейролептики и анальгетики. Наличие мутантных аллелей 2*, 17*, 10*, 41* характеризуется снижением активности фермента. В сочетании с другими частично нефункциональными аллелями может приводить к повышению токсических эффектов и замедлению метаболизма ряда препаратов (Венлафаксина, Атомоксетина, Кодеина). Рекомендуется применение альтернативных препаратов. Начинать лечение с рекомендованной дозы. Наличие мутантных аллелей 3*, 4*, 6* характеризуется полной дезактивацией фермента. Рекомендуется использование альтернативных препаратов. В случае применения препаратов, метаболизирующихся CYP2D6, необходим мониторинг концентрации лекарственных препаратов в плазме, с последующей коррекцией терапевтической дозы.

Ген COMT 

Кодирует фермент катехол-О-метилтрансферазу, способствующий присоединению метильной группы к различным катехоламинам таким как дофамин, адреналин и норадреналин. Катехол-О-метилтрансфераза регулирует передачу нервного импульса, влияет на особенности эмоциональных реакций и участвует в метаболизме эстрогенов. Наличие мутантного аллеля 158Met приводит к синтезу фермента со сниженной функциональной активностью, дофамин метаболизируется в 4 раза менее эффективно. Наличие мутантного аллеля -118A>G у пациентов с шизофренией способствует более низкому ответу на лечение Кветиапином. Для пациентов с мутантным аллелем 186C>T требуются повышенные дозы опиоидов в постоперационном периоде.

Ген SLC6A3 (DAT1) 

Кодирует транспортер дофамина. Транспортер DAT1 обеспечивает обратный захват дофамина, и вовлечен в развитие ряда дофамин-ассоциированных заболеваний. Ген имеет 40 п.н. тандемных повторов в 3'-нетранслируемой области. Различия в количестве VNTR повторов (варьирует от 3 до 11) влияет на уровень экспрессии транспортёра, и следовательно на его плотность в синапсе, что коррелирует со скоростью удаления дофамина из синапса. Увеличение числа повторов в 3'UTR области гена приводит к увеличению концентрации дофамина в спинномозговой жидкости, что является фактором риска развития синдрома гиперактивности. У носителей генотипа G/G (G2319A) риск развития тяжелых осложнений синдрома отмены алкоголя (судорожные припадки, делирий) в 2 раза выше среднепопуляционного. Также повышен риск развития синдрома дефицита внимания. Пациенты с мутантным аллелем S (intron 8 VNTR) и болезнью Паркинсона, которые лечатся Леводопой, могут демонстрировать сниженный ответ на Леводопу.

Ген 5HTR1A 

Кодирует рецептор 5-гидрокситриптамина (серотонина), принадлежащий к семейству трансмембранных метаботропных G-белок-связанных рецепторов и связанных с гетеротримерным ингибиторным G-белком. Наличие мутантного аллеля -1019G приводит к увеличению числа ауторецепторов и, соответственно, к ослаблению 5-НТ сигнала. Носители G аллеля характеризуются повышенным невротизмом. Генотип G/G связан с лучшим ответом на лечение через 4 недели после начала приема селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (Пароксетина, Флувоксамина, Милнаципрана) у людей с паническим расстройством.

Ген HTR2A 

Кодирует 5-гидрокситриптаминовый (серотониновый) рецептор 2A, сцеплeнный с G-белком, располагающийся на мембране постсинаптического нейрона и вовлеченный во многие функции как периферических систем, так и ЦНС: контроль за выпуском гормонов и нейромедиаторов, контроль сексуальной активности, регуляцию сна, движения серотонин - медиатор со множеством физиологических функций. Также HTR2A функционирует в качестве рецептора для различных лекарственных средств и психоактивных веществ. Мутации в этом гене связаны с предрасположенностью к шизофрении и обсессивно-компульсивному расстройству. У носителей генотипа С/С полиморфизма 102 С/Т риск развития шизофрении повышен в 1,7 раза, у генотипа С/Т в 1,4 раза по сравнению со среднепопуляционным. Пациенты с генотипом С/С хуже отвечают на терапию антидепрессантами. Пациенты с шизофренией и генотипом А/А полиморфизма -1438A>G имеют более высокий риск развития поздней дискинезии. У носителей мутантного аллеля G риск развития сексуальной дисфункции повышен в 3,6 раза.

Ген HTR2C 

Расположен на Х-хромосоме и кодирует серотониновый рецептор подтипа 2C. Этот рецептор влияет на активность серотонина при помощи связывания с G-протеинами, которые активируют фосфатидилинозитол-кальциевую вторую сигнальную систему. Также функционирует как рецептор для различных лекарств и психоактивных веществ, включая производные алкалоида спорыньи, 1-2,5, диметокси-4-иодфенил-2-аминопропан (DOI) и диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД). Поскольку ген расположен на Х-хромосоме, мужчины с нормальным кариотипом XY будут гемизиготными - либо (Cys/-), либо (Ser/-), тогда как женщины будут либо гомозиготными (Cys/Cys), либо (Ser/Ser) или гетерозиготными (Cys/Ser). Мужчины-носители аллеля Ser и невропатической болью испытывают меньшее облегчение при приеме Эсциталопрама. Пациенты с генотипом С и психическими расстройствами, которые лечатся с помощью антипсихотиков или нейролептиков, могут иметь повышенный риск увеличения веса.

Ген SLC6A4 

Кодирует интегрированный мембранный белок, который осуществляет транспорт серотонина из синаптических щелей обратно в пресинаптические терминалы для повторной утилизации. Играет ключевую роль в опосредованной регуляции связывания серотонина с другими рецепторами серотонинергической системы. Полиморфизм с повторяющейся последовательностью в промоторе этого гена может приводить к ухудшению усвоения серотонина, подверженности депрессиям людей, перенёсших психологическую травму; играет роль при синдроме внезапной детской смерти (SIDS), агрессивном поведении у больных болезнью Альцгеймера. Повышенная экспрессия переносчика серотонина у носителей генотипа L/L гена 5-HTTLPR переносчика приводит к увеличению обратного захвата серотонина. Аллель S - аллель риска повышенной тревожности, связан с повышенным риском возникновения побочных эффектов при лечении депрессивных расстройств Пароксетином и неэффективностью терапии после окончания приема препарата.

Ген SLC6A2 

Кодирует переносчик норадреналина, который является членом семейства натрий- и хлорид- зависимых транспортеров нейротромедиаторов. Это трансмембранный протеин, отвечающий за обратный захват норадреналина пресинаптическими нейронами и является регулятором гомеостаза норэпинефрина. Мутации в этом гене вызывают непереносимость ортостаза, спутанность сознания, обмороки, усталость. Аллель С полиморфизма 1261-210C>A ассоциируется со сниженным ответом на Атомоксетин у детей с сидромом гиперактивности. Аллель Т полиморфизма 274+4226C>T- является аллелем риска развития синдрома дефицита внимания с гиперактивностью. Также Аллель Т связан со снижением ответа на Атомоксетин у детей с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью. Мутантный аллель Т полиморфизма-182C>T- является фактором риска развития ортостатической непереносимости. Пациенты - носители аллеля Т с большим депрессивным расстройством хуже отвечают на терапию Венлафаксином.

Ген ANKK1 

Кодирует белок – член семейства серин-треониновых протеинкиназ и надсемейства протеинкиназ, участвующих в сигнальном пути передачи сигналов. Этот ген тесно связан с геном DRD2, регулирует его экспрессию. Мутации в гене ANKK1 связаны с такими состояниями, как алекситимия и расстройства импульсного контроля. Мутация вызывает уменьшение количества D2 рецепторов и возникновение синдрома "недостатка вознаграждения", что приводит к повышению риска развития наркомании, алкоголизма, игромании и тд.

Ген DRD2 

Кодирует белок - один из 5 типов дофаминовых рецепторов. Это связанный с G-белками рецептор, локализованный на постсинаптических дофаминергических нейронах расположенных, в основном, в мезокортиколимбическом проводящем пути. Сигнализация, осуществляющаяся через D2-рецепторы, регулирует такие физиологические функциии, как локомоция, выработка гормонов, наркотическая зависимость. D2-рецепторы являются основной мишенью антипсихотических препаратов, использующихся для лечения шизофрении и болезни Паркинсона. Экспрессия D2-рецепторов у носителей аллеля С полиморфизма C957T повышена. Риск развития шизофрении для носителей генотипа С/С в 1,6 раз, генотипа С/Т в 1,4 раза выше среднепопуляционного. Также этот аллель вызывает повышенный риск алкоголизма. Носители генотипа G/G полиморфизма 724-83G>T хуже отвечают на Оланзапин при лечении шизофрении. Носители генотипа G/G лучше отвечают на Разагилин при лечении болезни Паркинсона. Риск развития алкоголизма у носителей аллеля Т в 1,3 раза выше, чем у носителей аллеля G для лиц азиатской расы. Аллель Т связан с повышенным риском смерти при контакте с кокаином у людей с кокаиновой зависимостью, по сравнению с аллелем G.

Ген DRD3 

Кодирует дофаминовый рецептор D3 - один из пяти (D1-D5) типов дофаминовых рецепторов. Активность D3-рецептора опосредуется G-белками - ингибиторами аденилатциклазы. D3-рецепторы локализуются в лимбической системе мозга, связанной с когнитивными, эмоциональными и эндокринными функциями. Мутации в гене могут быть связаны с эссенциальным тремором и шизофренией. Носители аллеля G с расстройствами аутического спектра лучше отвечают на терапию Рисперидоном. Аллель А - аллель риска развития шизофрении. У носителей генотипа А/А риск развития шизофрении в 2,61 раза выше среднепопуляционного, а также повышен риск желудочно-кишечной токсичности при приеме Левдопы у пациентов с болезнью Паркинсона.

Взятие образцов венозной крови для исследования ДНК может производиться в любое время суток, прием пищи или специальная диета не повлияют на результат. 

Обращаем внимание, что на результаты исследования ДНК могут повлиять следующие факторы:

• переливание крови или трансплантация костного мозга, которые проводились в недавнем времени (в данном случае исследование ДНК не рекомендуется проводить в течение, как минимум, 1 месяца после трансплантации или переливания крови);
• контаминация образца чужим генетическим материалом (например, при взятии и транспортировке), поэтому все манипуляции с образцами биологического материала рекомендуется проводить в стерильных перчатках.

Взятие образцов буккального эпителия осуществляется в любое время суток. 

• Требуется воздержаться от еды, питья, а также курения за полчаса до сбора образцов.
• Непосредственно перед взятием образцов тщательно прополоскать рот чистой водой без использования гигиенических средств для полости рта. Подождать пару минут, чтобы во рту накопилась слюна.
• У детей, находящихся на грудном вскармливании, образцы следует брать через 30 минут после кормления.
• Непосредственно перед взятием образца младенцу необходимо дать попить воды из бутылочки.
• Перед взятием образца наденьте стерильные перчатки. Постарайтесь не дотрагиваться до конца зонда с щеточкой.

Обращаем внимание, что на результаты исследования ДНК могут повлиять следующие факторы:

контаминация образца чужим генетическим материалом (например, при взятии и транспортировке), поэтому все манипуляции с образцами биологического материала рекомендуется проводить в стерильных перчатках.

Для исключения взаимного переноса биологического материала образцы буккального эпителия должны храниться в отдельных пробирках и отдельных пакетах.

Для выполнения данного исследования используются образцы биологического материала двух типов: венозная кровь или буккальный эпителий (соскоб с внутренней поверхности щеки)

Венозная кровь

Тип пробирки: Вакуумная пробирка с ЭДТА

Минимальный объем биологического материала: 2 мл (допускается прием пробирок объемом 4-6 мл)

Процедура взятия биологического материала:

Взятие крови осуществляют из вены в положении пациента сидя или лежа. Кровь должна поступать свободным током непосредственно в вакуумную пробирку с ЭДТА (фиолетовая крышка). После взятия крови пробирку следует плавно перевернуть 5-10 раз для перемешивания с антикоагулянтом.

Центрифугирование: не требуется

Условия хранения: хранение биологического материала следует осуществлять при температуре +2…+8℃ (допускается накапливание биоматериала в заданном температурном режиме до 7 календарных дней). При более длительном хранении кровь необходимо заморозить при температуре -18…-23℃

Условия транспортировки:

Транспортировку биологического материала следует осуществлять при температуре +2…+8℃ в специальном термоконтейнере с хладагентом (синяя коробка). Замороженный биоматериал – при температуре -18…-23℃ в специальном термоконтейнере с хладагентом (красная коробка).

Не рекомендуется проводить повторное замораживание – оттаивание образцов

Буккальный эпителий (соскоб с внутренней поверхности щеки)

Взятие образцов буккального эпителия осуществляется с внутренней стороны щеки с использованием одноразовых зондов.

Требуется воздержаться от еды, питья, а также курения за полчаса до сбора образцов

Состав набора для взятия буккального эпителия:

• зонд с щеточкой, 2 шт.;
• стерильная емкость для зонда с щеточкой, 2 шт.;
• стерильные одноразовые перчатки, 1 пара;
• индивидуальный zip пакет, 1 шт.

Процедура взятия биологического материала:

Непосредственно перед взятием образцов необходимо тщательно прополоскать рот чистой водой без использования гигиенических средств для полости рта.

Подождите пару минут, чтобы во рту накопилась слюна. Наденьте стерильные перчатки. Аккуратно извлеките зонд из упаковки. Постарайтесь не дотрагиваться до конца зонда с щеточкой. Сделайте щеточкой 10-20 круговых движений по внутренней поверхности обеих щек. Извлеките зонд из ротовой полости, поместите его в стерильную сухую емкость, закройте крышку. Повторите эту процедуру вторым зондом. После взятия второго образца поместите второй зонд во вторую емкость. Обе емкости с зондами поместите в индивидуальный zip-пакет.

У детей, находящихся на грудном вскармливании, образцы следует брать через 30 минут после кормления. Непосредственно перед взятием образца младенцу необходимо дать попить воды из бутылочки.

Для исключения взаимного переноса биологического материала образцы должны храниться в отдельных пробирках и отдельных пакетах

Условия хранения : при температуре +18+25℃

Условия транспортировки: 

транспортировку биологического материала следует осуществлять при температуре +18+25℃